หวีดสุดขีด 5 นำความสยองกลับมาอีกครั้งเมื่อฆาตกรหน้ากากผีคนใหม่เริ่มก่อเหตุสังหารอย่างโหดเหี้ยม จนสร้างความหวาดกลัวให้กับเหล่าวัยรุ่นและคนทั้งเมืองวูดส์โบโร เหตุการณ์ครั้งนี้ดูเหมือนจะเชื่อมโยงกับคดีฆาตกรรมในอดีตเมื่อ 25 ปีก่อน ทำให้บรรดาผู้รอดชีวิตจากเหตุการณ์ดั้งเดิมต้องกลับมาร่วมมือกันอีกครั้ง เพื่อไขปริศนาเบื้องหลังการไล่ล่าและหยุดยั้งคนร้ายที่กำลังเดินตามรอยตำนานสยอง ก่อนที่ความสูญเสียจะลุกลามเกินควบคุม
